氙氣Xe-全麻機製研究進展

1,氙氣理化性質
氙位於元素周期表第54位,元素符號為Xe,最外層電子軌道處於飽和狀態,呈電中性,是以單原子形式存在的惰性氣體.氙氣的分子量為131.3,在大氣中僅占0.00087%,比重為5.887g/L,其在水中溶解度為0.085-0.096/L, 熔點為-111.9℃,沸點為-107.1℃,無色無味,不會燃燒或爆炸,是常壓下惟1具有麻醉作用的氣體.用於麻醉時,其血氣分配係數為0.14,油氣分配係數為1.9,MAC值(人類)為0.71.氙難以得到或失去電子形成共價鍵,僅在極端非生物學條件下可形成氙氣的鹵化物,如XeF2,XeF4.綜上,氙氣具有以下的理化和藥理學特點:

(1),化學性質高度穩定;
(2),不會燃燒或爆炸;
(3),血液組織中溶解度小;
(4),不與各種手術材料發生反應;
(5),在體內不產生代謝產物;
(6),組織器官毒性低微.

3,氙氣麻醉特點
3.1誘導蘇醒快
氙氣吸入麻醉時,其血氣分配係數為0.14,低於其他吸入麻醉藥物,如地氟烷 0.42,異氟烷 1.4,氧化亞氮 0.47.其誘導時間極短,僅為71秒.氙氣麻醉恢複時間與相同MAC濃度的氧化亞氮/異氟烷或氧化亞氮/7氟烷相比,時間縮短約2/3.即便應用於長時間手術,其麻醉恢複時間仍不會延長.與丙泊酚處於相同麻醉深度下相比,氙氣麻醉恢複時間明顯短於丙泊酚.因此,氙氣吸入麻醉的快速誘導和蘇醒不僅可安全應用於LC等短小手術,亦可應用於門診手術.同時,由於其有良好的鎮痛和器官保護作用,也利於"快通道"心髒手術麻醉和心血管功能的穩定.
3.2心肌保護作用
氙氣對心血管係統影響較小,在吸入麻醉狀態下,血流動力學穩定,心電圖,心髒指數,血壓等未見顯著變化.離體豚鼠心髒實驗表明,40-80%的氙氣改變心率,房室傳導時間,左心室壓力,冠脈血流量,氧供和氧耗等方麵均不顯著. 氙氣具有心肌保護作用:在兔局部心肌缺血再灌注模型中,氙氣可降低再灌注過程中心肌梗死麵積.氙氣可通過預適應機製產生心肌保護作用(即預先應用刺激物或應急原可對稍候的損傷產生保護作用),缺血預適應可保護心肌組織在短期非致命性缺血階段不形成梗死灶.實驗表明,PKC和p38 MAPK 是氙氣預適應作用的關鍵介質;亦有實驗表明,氙氣也可產生類似於缺血後延遲適應的延遲心肌保護作用,其分子機製仍未確定,尚需進1步研究.
3.3具有鎮痛作用
氙氣具有鎮痛效能,在氙氣麻醉下,需要鎮痛藥芬太尼的用量與笑氣麻醉相比大為減少.在脊髓橫斷損傷大鼠模型,氙氣能直接抑製脊髓背側角傷害性反應.Ohara 等報道,氙氣的鎮痛作用不依賴阿片或腎上腺素能受體.同時,氙氣能激活中腦網狀結構係統可能意味著,其可能在脊髓以上水平部位也具有鎮痛作用.目前研究表明,氙氣的鎮痛作用機理與其他吸入麻醉藥物不同,可能是通過抑製NMDA受體產生的.
3.4神經保護作用
NMDA受體在急性神經損傷的發生發展過程中具有極其重要作用.因此,許多學者認為,NMDA受體拮抗劑可阻斷急性神經損傷病理生理過程.1係列體內體外動物模型試驗表明,氙氣是1種強效的神經保護藥物.低於麻醉濃度下,某些動物模型中氙氣IC50甚至僅為1個大氣壓的10-20%,便具有明顯的抗損傷保護作用.氙氣可減輕外源性神經毒素或氧氣-葡萄糖剝奪後神經-膠質細胞聯合培養體係發生的急性損傷.氙氣可預防缺血(大腦中動脈閉塞法),心肺轉流以及神經興奮性毒素所引起的急性神經損傷的形態學和功能學變化.
3.5毒副作用低
氙氣作為惰性氣體,幾乎不參與任何化學反應.在體內不進行生物轉化,吸入麻醉後仍以原形式經肺呼出.Froeba G等研究顯示,氙氣不會觸發惡性高熱反應.Burov N等報道未發現氙氣具有毒性反應的證據;動物實驗顯示,氙氣無致突變性或致癌性.氙氣排放到大氣後不破壞臭氧層,不產生溫室效應,不燃燒或爆炸,對生態環境影響小.
3.6 其他
氙氣對呼吸道無刺激性,麻醉維持可用70%氙氣+30%氧氣.氙氣吸入不影響肺的順應性,因此可適用於慢性肺部疾患的老年病人.由於氙氣能瀦留於內髒中空器官,腸腔和脂肪組織中,因此腸梗阻患者應禁用氙氣吸入麻醉.

4,氙氣麻醉作用機製
氙氣可調節與麻醉相關腦區域的若幹靶分子,對新杆狀線蟲(C. elegans)研究在內的1些近期研究均認為,穀氨酸受體可能是氙氣麻醉作用的中樞靶分子,但目前尚無直接證據支持這1表述.目前認為,氙氣通過作用於中樞神經係統內多種受體,調控神經遞質釋放和第2信使途徑發揮其麻醉作用.
4.1受體效應
4.1.1穀氨酸受體
Crowder CM等指出,氙氣通過抑製興奮性穀氨酸信號轉導產生麻醉作用,但穀氨酸門控受體具體亞型尚不清楚.目前備受爭議的主要有以下3種突觸後穀氨酸門控離子通道:N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA),海人藻酸(KA),3-羥基-5-甲基4-異惡唑丙酸(AMPA).Crowder CM等運用藥物基因組學方法對C. elegans研究指出,氙氣通過抑製非NMDA受體產生"麻醉"作用.但由於C. elegans與人的基因差異巨大,因此C.elegans的"麻醉"可能隻是其行為表型的改變,而與人的麻醉不同.
氙氣可非競爭性抑製大鼠離體培養海馬神經元NMDA受體亞型,但不抑製AMPA受體介導的穀氨酸突觸後快電流.快速給予AMPA受體天然激動劑穀氨酸後,AMPA受體則對氙氣無敏感性.Weigt HU等指出,緩慢將穀氨酸應用到離體培養皮質神經元後,氙氣可抑製AMPA和紅藻氨酸鹽介導的細胞膜電流.因此非NMDA受體是否是氙氣產生麻醉作用的靶位仍存爭議.但目前普遍認為,氙氣抑製NMDA受體信號
傳導是其產生麻醉作用的主要機製.
4.1.2 GABA A受體
許多揮發性吸入麻醉藥通過激動GABA A受體產生麻醉作用,而氙氣對培養大鼠海馬神經元GABA A受體卻無作用.在含有興奮性和抑製性突觸的離體培養神經元中,氙氣不影響GABA能抑製性突觸後電流,也不影響給予外源性GABA誘導的電流.但對人腎胚細胞和爪蟾卵內重組GABA受體複合物研究發現,氙氣可增強GABA能抑製性突觸後電流傳導.由於氙氣對神經係統抑製性神經傳導幾乎無作用,因
此尚無證據表明GABA和甘氨酸受體參與了氙氣麻醉.
4.1.3 nACh受體
nACh受體存在於中樞神經係統突觸前膜和後膜,擁有多種亞基組合,異氟烷和丙泊酚可抑製nACh受體最常見亞型(α4)2(β2)3,對(α7)5卻無作用,而氟烷對兩種亞型均可抑製.氙氣能抑製爪蟾卵(α4)2(β2)3 nACh受體,對α4β4影響輕微.Suzuki T則進1步指出,氙氣以濃度依賴性方式,可逆性抑製nACh誘導的人類同效等價(α7)5 nACh受體電流,氙氣這1效應並非競爭性和電壓依賴性.盡管nACh受體對麻醉藥物高度敏感,但卻不被認為是氙氣麻醉作用的的關鍵靶位.
4.1.4其他受體
臨床常用濃度的氙氣可競爭性抑製5-羥色胺 3A型受體,其臨床意義尚待研究.雙孔鉀通道近來被認為是全身麻醉的靶位之1.鹵代類麻醉藥如氟烷,可激活這1超家族的許多成員,如TREK-1,TASK-3.Gruss等指出,氙氣可激活TREK通道,作用於TREK通道的胞漿麵羧基端,氙氣對TASK通道無作用.雙孔鉀通道在氙氣麻醉中的作用尚待進1步研究.
4.2第2信使途徑
全麻藥物可在突觸水平影響鈣調依賴性神經遞質釋放,第2信使係統可能影響突觸後神經元對神經遞質的反應.神經元Ca2+穩態失衡可影響大腦神經信號傳遞,促進麻醉狀態形成.在人內皮細胞,ATP可導致胞內鈣庫的Ca2+釋放和胞外Ca2+內流.而經過氙氣作用後,僅存在胞內Ca2+的釋放,胞外Ca2+內流則消失,若將氙氣移除,內皮細胞則恢複上述兩種變化.因此,氙氣可能通過抑製胞膜Ca2+產生麻醉作用.
NO作為中樞神經遞質可能在氙氣麻醉中發揮作用.在氟烷和異氟烷麻醉大鼠腦內,存在有NO依賴性cGMP降低區域.氙氣能提高脊髓,腦幹和海馬cGMP水平,不影響神經元NO合酶活性,但目前尚未明確其與麻醉作用的具體機製.
4.3 神經遞質釋放
下丘腦是腦內調節內環境穩定的關鍵中樞,其去甲腎上腺素能神經活動負責調節意識,心血管係統等.下丘腦後部負責調節自主神經係統,去甲腎上腺素濃度升高可增強交感緊張性.與氧化亞氮相比,氙氣刺激大鼠下丘腦去甲腎上腺素能神經元活性能力更強.這可能是氙氣催眠和產生交感效應的機製. 運用微量滲析法實驗表明,氙氣可引起大鼠腦皮質Ach初期大量釋放,隨後逐漸下降.目前,氙氣對膽堿能係統的作用與其麻醉,鎮痛作用機製相關性仍不明了,尚待進1步研究.
5,展望
應用氙氣麻醉誘導蘇醒快,具有心髒和神經係統保護作用,同時產生鎮痛作用,毒副作用小.許多動物實驗中已經顯示出其更多優良特性,如動物心髒和腦缺血再灌注損傷模型中,可產生顯著的器官保護作用.但目前,可供臨床麻醉應用的氙氣總量僅為其世界年產量的1/15,遠遠不能滿足臨床需要,因此大規模推廣尚存在1定困難.因此須加快基礎研究的廣度和深度,開展更多臨床試驗評估其作用,為其在臨床麻醉的應用開辟更為廣闊的空間.